Lipsko bolo založené Slovanmi v 12. storočí a rýchlo vyrástlo vo významné centrum na križovatke vtedajších obchodných ciest. Tlačiarenská história mesta sa traduje od roku 1480. Lipsko sa stalo hostiteľom dôležitých náboženských rozpráv medzi Martinom Lutherom, Carlstadtom a Johannom Eckom. V bezprostrednom okolí mesta sa odohrali i tri významné bitky Tridsaťročnej vojny.
Počas života matematika a filozofa Leibnitza, ktorý sa tu narodil v roku 1646, sa Lipsko stalo jedným z hlavných kultúrnych centier Európy. Jeho kultúrny vplyv postupne gradoval i počas Bachových aktivít v miestnom chlapčenskom zbore. Lipská univerzita (založená v roku 1409) sa stala najváženejším vzdelanostným inštitútom vtedajšieho Nemecka. V Lipsku žili, študovali a tvorili významný spisovatelia ako Gottsched, Gellert, Schiller či Goethe. Miestna hudobná scéna dosiahla svoj vrchol na prelome 18. a 19. storočia, kedy sa lipské konzervatórium stalo jednou z najznámejších hudobných akadémií sveta.
Bitka pri Lipsku sa odohrala medzi 16. a 19. októbrom 1813. Napoleon bol porazený armádami protifrancúzskej koalície (Rusko, Prusko, Rakúsko a Švédsko), pričom zahynulo približne 120000 vojakov. V meste stojí pomník pripomínajúci síce víťaznú, ale tiež smutnú udalosť, ktorá sa do svetových dejín zapísala ako „Bitka národov“.
Až do 2. svetovej vojny si Lipsko zachovalo postavenie hlavného hudobného a knižného vydavateľa v Nemecku. Mohutné bombardovanie malo však za následok rozsiahlu demoláciu mesta, vrátane tlačiarenskej štvrte. V roku 1953 sa mesto stalo súčasťou komunistickej, východonemckej republiky. Miestne demonštrácie v roku 1989 prispeli k zvrhnutiu socialistickej vlády a neskoršiemu zjednoteniu Nemecka.
